'Billy El Exterminador' sigue la vida profesional de Billy Bretherton, un experto en el campo del control de plagas de Louisiana, que sirve el área metropolitana de Shreveport-Bossier. Bretherton, un ex Sargento Mayor de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos, es un defensor de los métodos naturales del control de plagas y la reubicación de los animales capturados.
Durante el programa, Billy explica detalladamente en qué consisten las diferentes plagas, cómo actuar contra ellas y las enfermedades que pueden provocar. Además, 'El Exterminador', que apareció previamente en dos episodios del programa 'Dirty Jobs' de Discovery Channel, ha desarrollado alergia a las picaduras de abejas y avispas debido a la gran cantidad de picaduras que ha recibido a lo largo de su vida.